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狙擊醫藥“偽創(chuàng )新”

2021/7/21 8:09:00 來(lái)源: 評論(0)10004

醫藥創(chuàng )新

7月2日傍晚,醫藥行業(yè)投資者張則(化名)與很多業(yè)內人士一樣,已經(jīng)習慣了監管層的“周五見(jiàn)”,但刷到國家藥監局審評中心(簡(jiǎn)稱(chēng)“CDE”)發(fā)布的“關(guān)于公開(kāi)征求《以臨床價(jià)值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》意見(jiàn)的通知”(下稱(chēng)《指導原則》)時(shí),張則眼角微微抽搐了一下,并意識到醫藥行業(yè)將再次引發(fā)巨震。一瞬間也將他拉回到2015年震動(dòng)醫藥界的《關(guān)于開(kāi)展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》,其被稱(chēng)“史上最嚴的核查”,當時(shí)大批藥企撤回了藥品注冊申請,藥品上市申報風(fēng)氣為之一變。

而上述《指導原則》中提到的“頭對頭”對比試驗直接降低了me-too藥物(具有自己知識產(chǎn)權的藥物,其藥效和同類(lèi)的突破性的藥物相當)上市的可能性,從而影響新藥公司產(chǎn)品立項數量,也會(huì )減少CXO(醫藥研發(fā)及生產(chǎn)外包企業(yè),包括CRO/CMO/CDMO,即合同研發(fā)服務(wù)組織、合同生產(chǎn)業(yè)務(wù)組織、合同研發(fā)與生產(chǎn)業(yè)務(wù)組織)公司可獲得訂單數目。生物制藥、CXO相關(guān)上市公司股價(jià)在《指導原則》公布后連續三個(gè)交易日全線(xiàn)暴跌。

雖然后續上述公司止跌,但包括張則在內的行業(yè)人士明白,一些藥企已經(jīng)進(jìn)入臨床階段及剛被引入的me-too藥物將是“一地雞毛”。在近日的行業(yè)會(huì )議上,同濟大學(xué)附屬東方醫院腫瘤醫學(xué)部主任李進(jìn)教授指出,此次CDE將出臺的政策,是為了防止不良的資本、CRO和藥企聯(lián)手挖“2030健康中國”的“墻腳”?!罢畬用鎽撜驹诟叩慕嵌茸鲰攲釉O計,制定一些法規或指導原則。只有讓醫藥行業(yè)走上健康的發(fā)展道路,‘2030健康中國’的理想才能夠早日實(shí)現?!?/p>

中航基金監事會(huì )原主席、五加和分子醫學(xué)研究所有限公司副總經(jīng)理董文政向21世紀經(jīng)濟報道記者分析稱(chēng),當前醫藥行業(yè)一些“偽創(chuàng )新”現象有一定歷史原因,此前中國處于“缺醫少藥”狀態(tài),仿制藥、“偽創(chuàng )新”應運而生,但在解決藥物可及性的同時(shí)也擠占了醫藥創(chuàng )新的空間,而沒(méi)有真正的創(chuàng )新,中國醫藥行業(yè)發(fā)展將受限,沒(méi)有競爭力無(wú)法立足于全球。

免疫學(xué)家,新天域資本、尚珹資本特聘醫藥專(zhuān)家朱迅也強調,此次征求意見(jiàn)的指導原則雖然只專(zhuān)門(mén)指向抗腫瘤藥物,但以臨床價(jià)值為導向的藥物臨床研發(fā)并不僅限于抗腫瘤藥物,而是適用于所有適應癥的新藥研發(fā)。他呼吁所有入局者且行且珍惜、逐步由他律走向自律,形成中國新藥創(chuàng )制的良好生態(tài)。

董文政也不否認me-too藥物仍存在臨床價(jià)值,但在國家推動(dòng)創(chuàng )新藥的背景下,藥企必須做真正意義的創(chuàng )新,需要做me-better(在現有基礎上的突破和改良)甚至是First in class(能治療某個(gè)疾病的第一個(gè)藥),沒(méi)有創(chuàng )新布局的企業(yè)或者將被淘汰,或者是嘗試轉型為創(chuàng )新藥企的CMC(藥品的化學(xué)、制造和控制)生產(chǎn)企業(yè)。

過(guò)去兩年國內創(chuàng )新藥行業(yè)受詬病最多的,就是存在大量熱門(mén)靶點(diǎn)重復研發(fā)的問(wèn)題。甘俊攝

“偽創(chuàng )新”扎堆

“醫藥行業(yè)未來(lái)最大的痛點(diǎn)在于創(chuàng )新。目前中國整個(gè)醫藥行業(yè)的創(chuàng )新性還比較薄弱,真正有創(chuàng )新性的企業(yè)屈指可數,大部分是在模仿,近幾年是快速模仿。這種方式可以讓我們融入到國際生態(tài),但是無(wú)法參與競爭?!睆V東省人民醫院終身主任吳一龍教授在一次行業(yè)會(huì )議上向21世紀經(jīng)濟報道記者指出。

據中投產(chǎn)業(yè)研究院發(fā)布的數據,2018年我國創(chuàng )新藥市場(chǎng)規模為1286億元,約占國內醫藥市場(chǎng)規模的5%;而據IMS Heath統計,2015年美國創(chuàng )新藥市場(chǎng)規模已占其醫藥市場(chǎng)規模的67%,日本為68%,歐洲為60%,相比之下中國創(chuàng )新藥市場(chǎng)規模占醫藥總體規模的比例嚴重偏低。

實(shí)際上,過(guò)去兩年國內創(chuàng )新藥行業(yè)受詬病最多的,就是存在大量熱門(mén)靶點(diǎn)重復研發(fā)的問(wèn)題。

比如最近較為火熱的CAR-T細胞療法產(chǎn)品,目前臨床在研的CAR-T項目涉及靶點(diǎn)主要集中在CD19、CD20、CD22、GPC3、BCMA等熱門(mén)靶點(diǎn),其中,我國以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T臨床試驗占比就超過(guò)了40%。

另一扎堆嚴重的則是PD-1(L1)。7月5日,樂(lè )普生物PD-1普特利單抗新藥上市申請,獲得國家藥監局受理,成為第9款申報上市的國產(chǎn)PD-1。而在此前的6月,國內市場(chǎng)已經(jīng)上市的PD-1(L1)中,包括信達生物、恒瑞醫藥、百濟神州、默沙東以及羅氏的相關(guān)產(chǎn)品,獲批了新的適應癥。

李進(jìn)進(jìn)一步指出,除了PD-1/PD-L1,還有Claudin18.2,而胃癌和胰腺癌患者數量并不多,但是正在開(kāi)發(fā)的、已經(jīng)拿到批準的和正在準備申報的,將近18家;此外,FGFR、TIGIT、CD19甚至各種各樣的雙抗等都成為制藥企業(yè)扎堆的靶點(diǎn),從數據總體來(lái)看,2020年總計458項抗腫瘤臨床研究有77%的原創(chuàng ),相較2014年以前都是仿制藥做生物等效性研究有了很大的改善。但大部分仍是改劑型,有的是僅改結構療效并沒(méi)有提高,多數集中老靶點(diǎn),所以“77%的原創(chuàng )是打引號的原創(chuàng )”。

加科思董事長(cháng)王印祥在接受21世紀經(jīng)濟報道記者采訪(fǎng)時(shí)指出,現在在整個(gè)的人類(lèi)細胞當中容易成藥的靶點(diǎn)只占了30%左右,這些靶點(diǎn)在過(guò)去上百年當中做得差不多了,現在剩下的70%左右的靶點(diǎn)都是難成藥的靶點(diǎn),越來(lái)越難做。這也是導致靶點(diǎn)扎堆研究的主要原因。

科濟藥業(yè)董事長(cháng)兼CEO李宗海用“靶點(diǎn)焦慮”來(lái)形容目前的現狀,并向21世紀經(jīng)濟報道記者指出:“天然靶點(diǎn)就這么多,藥找不到靶點(diǎn)怎么辦?好一點(diǎn)靶點(diǎn)只能一擁而上,大藥企都有相關(guān)平臺,他們采取all in(都進(jìn)入)的策略,先占領(lǐng)一席之地,看抗體哪一家大藥企沒(méi)有?”

董文政指出,扎堆的“偽創(chuàng )新”造成了資源的浪費。2015年以來(lái),在國內注冊開(kāi)展的臨床試驗成指數級增加,2018年國內臨床數量甚至超過(guò)美國和歐洲。但飆漲的臨床中存在大量重復試驗和資源浪費現象,這對藥監部門(mén)的工作產(chǎn)生壓力,同時(shí)也占據了需要資本支持的真正的創(chuàng )新,對具備臨床價(jià)值的產(chǎn)品也同樣產(chǎn)生了“劣幣驅逐良幣”的效應。

2020年CDE受理I類(lèi)新藥超過(guò)500個(gè),其中,首次注冊申報的超過(guò)160個(gè),遠遠超過(guò)過(guò)去三年。這勢必會(huì )導致國內臨床試驗資源緊張的形勢更為加劇。

在中國,大部分臨床試驗集中在各個(gè)領(lǐng)域的頂級研究中心,資源分布不均衡。對于新興生物制藥企業(yè),由于加入研發(fā)賽道較晚,與這些頂級研究中心還沒(méi)有建立長(cháng)期的合作關(guān)系,在同跨國藥企競爭有限臨床資源時(shí),往往不占有優(yōu)勢。與此同時(shí),境外已上市藥品正加速申報在中國注冊的臨床試驗,這也將進(jìn)一步擠占中國有限的臨床資源。

跟風(fēng)背后

所謂me-too藥物,是在原研藥基礎上,再研發(fā)(改造)一款接近的藥物?!癿e-too藥就是看到別人走通了之后,再研發(fā)(改造)一款類(lèi)似的藥物去走同樣的路,風(fēng)險和難度大大降低。適應癥不變,只對化合物的結構做一點(diǎn)輕微變動(dòng),成為一個(gè)化合物,能規避專(zhuān)利就可?!眴⒚鲃?chuàng )投投資合伙人唐艷旻向21世紀經(jīng)濟報道記者介紹稱(chēng)。

此次CDE要求抗腫瘤藥物臨床試驗應做“頭對頭試驗”,這被解讀為國家要求后續臨床試驗要做到業(yè)界俗稱(chēng)的me-better,但本質(zhì)上來(lái)說(shuō)也是從me-too藥物延伸而來(lái),經(jīng)過(guò)改造之后,其臨床效果明顯比首創(chuàng )藥“first in class”更好。

2011年,浙江貝達藥業(yè)的肺癌靶向藥??颂婺嵘鲜?,療效超過(guò)國外原研藥厄洛替尼,打響了中國仿制藥從“me-too”到“me-better”的第一槍,被時(shí)任衛生部部長(cháng)、中國科學(xué)院院士陳竺譽(yù)為“民生領(lǐng)域的兩彈一星”,也大大激勵了國內藥企研發(fā)創(chuàng )新藥的熱情。

但長(cháng)期以來(lái),在中國me-too藥物仍是主流,藥企爭相入局,扎堆熱門(mén)靶點(diǎn),me-better藥物實(shí)際上比較少,真正的me-better是需要靠臨床試驗數據說(shuō)話(huà)的,更有甚者,部分me-too藥臨床效果其實(shí)還不如改造前的藥物,被稱(chēng)為“me-worse”,曾任CDE審評九室(主要負責抗腫瘤藥物技術(shù)審評)主任、澤璟制藥藥物開(kāi)發(fā)和注冊策略執行副總裁彭建認為這將嚴重損害患者利益。

造成上述現象的原因,中國醫藥創(chuàng )新促進(jìn)會(huì )執行會(huì )長(cháng)宋瑞霖向21世紀經(jīng)濟報道記者分析稱(chēng),這與我國基礎研發(fā)薄弱密切相關(guān)。

澤璟制藥創(chuàng )始人、董事長(cháng)兼CEO盛澤林也坦言,澤璟制藥還沒(méi)有做first in class,因為中國基礎科學(xué)還不到位。

關(guān)于基礎研究的創(chuàng )新性知識,宋瑞霖指出,我國仍然依賴(lài)從領(lǐng)先國家,尤其是美國獲得輸出?,F代生命科學(xué)基礎領(lǐng)域特別是前沿基礎理論與技術(shù)創(chuàng )新大部分源自美國,我國多為改進(jìn)式創(chuàng )新,一般是在已有產(chǎn)品或者已有技術(shù)的基礎上做出一定的創(chuàng )新,原創(chuàng )性理論、技術(shù)和產(chǎn)品較少。如近年來(lái),我國在基因編輯技術(shù)方面取得了矚目的進(jìn)展,論文總數和專(zhuān)利總數均接近美國水平。但基因編輯技術(shù)尤其是CRISPR/Cas9相關(guān)的核心專(zhuān)利基本都是掌握在其他國家手中。

近五年來(lái)(2015年-2020年)中國的藥品專(zhuān)利申請和授權數量均穩居全球前二,其中,藥品專(zhuān)利申請數量占全球總數的比例為28.3%,而藥品專(zhuān)利授權數量占全球總數的比例為18.1%。盡管絕對數量較高,但相對于中國總體專(zhuān)利申請和授權數量而言,醫藥創(chuàng )新相關(guān)領(lǐng)域的占比仍然較低。中國醫藥創(chuàng )新相關(guān)的專(zhuān)利申請和授權數量占中國專(zhuān)利總量的比例不足7%,和瑞士、英國、美國15%-25%的比例相比還有較大差距。

與此同時(shí),宋瑞霖還指出,我國基礎研究占比偏低。從資金來(lái)源來(lái)看,來(lái)自政府的研發(fā)投入占比與全球生物醫藥領(lǐng)先國家普遍高于20%的水平相仿。但從資金用途來(lái)看,2020年中國基礎研究在研發(fā)總投入中的比例雖然達到了6%,但同全球生物醫藥領(lǐng)先國家普遍在15%以上的水平還有明顯差距;同樣,中國應用研究在研發(fā)總投入中的比例11%也遠遠落后于全球生物醫藥領(lǐng)先國家近20%的平均水平。

根據Wind數據梳理2020年年報也可以發(fā)現,中國近400家A股醫藥公司研發(fā)占比較低,如絕對金額超過(guò)10億元僅有恒瑞醫藥、復星醫藥、邁瑞醫療、君實(shí)生物、上海醫藥、科倫藥業(yè)、健康元7家藥企。研發(fā)費用率超過(guò)10%的公司占比不到20%,研發(fā)費用率超過(guò)15%的公司占比不到10%。

另外,化學(xué)制劑和生物藥行業(yè)這兩個(gè)行業(yè)132家公司合計營(yíng)收接近4000億元(剔除規模較大的醫藥商業(yè)業(yè)務(wù)),研發(fā)費用合計超過(guò)320億元,研發(fā)費用率超過(guò)8%,但是銷(xiāo)售費用合計接近1200億元,銷(xiāo)售費用率接近30%。

董文政向21世紀經(jīng)濟報道記者指出,出現上述現象有其歷史原因。以往中國是為了解決缺醫少藥的問(wèn)題,進(jìn)行大量仿制,在此背景下,藥企也能獲得豐厚利潤,這也導致了中國藥企長(cháng)期以來(lái)是以銷(xiāo)售型為主,銷(xiāo)售費用居高不下。而創(chuàng )新方面需要投入大量的資金與資源,還面臨巨大的失敗風(fēng)險,但也有藥企意識到創(chuàng )新的重要性,部分企業(yè)開(kāi)始布局風(fēng)險及投入相對較小的me-too/me-better領(lǐng)域。

而在此背后也有資本的推手,其中也不乏被CXO行業(yè)催熟的“l(fā)icense in”(產(chǎn)品引進(jìn))偽創(chuàng )新。在資本助推下,一些中小型生物技術(shù)公司、虛擬公司和個(gè)人創(chuàng )業(yè)者通過(guò)這一模式快速引進(jìn)早期管線(xiàn),利用成熟的CRO和國內規模龐大的患者群,快速推進(jìn)臨床和商業(yè)化,作為“創(chuàng )新藥企”再談判進(jìn)入醫保目錄,然后實(shí)現快速套現。

在朱迅看來(lái),創(chuàng )新藥本來(lái)就是一個(gè)少數人的游戲,但一些CRO公司加入后,演變成為資本的游戲。

多部門(mén)出擊

實(shí)際上,這種利用資本+CRO的創(chuàng )新模式也引起了監管層的關(guān)注,并出臺了要求真正科技創(chuàng )新的相關(guān)新規定。在新規下科創(chuàng )板首現撤單高峰,其中就有一些純license-in項目公司,業(yè)內分析這種模式是不容易通過(guò)科創(chuàng )板審核的。

上述新規是指4月16日證監會(huì )發(fā)布的修改《科創(chuàng )屬性評價(jià)指引(試行)》的決定,要求申報企業(yè)同時(shí)符合下列4項指標的企業(yè)申報科創(chuàng )板上市:最近三年研發(fā)投入占營(yíng)業(yè)收入比例5%以上,或最近三年研發(fā)投入金額累計在6000萬(wàn)元以上;研發(fā)人員占當年員工總數的比例不低于10%;形成主營(yíng)業(yè)務(wù)收入的發(fā)明專(zhuān)利5項以上;最近三年營(yíng)業(yè)收入復合增長(cháng)率達到20%,或最近一年營(yíng)業(yè)收入金額達到3億元。

“證監會(huì )反感這些快速造富的案例,尤其是基金拿出一筆錢(qián)來(lái)找兩人,買(mǎi)兩產(chǎn)品,馬上攢一個(gè)公司,很快地從零變成幾百億的市值,這不利于實(shí)實(shí)在在的創(chuàng )新。大家都去賺快錢(qián)去了,而且它沒(méi)有可持續性?!碧破G旻向21世紀經(jīng)濟報道記者指出。

除了證監會(huì ),國家衛健委在臨床上也對腫瘤藥物使用提出了進(jìn)一步規范。

6月28日,國家衛健委醫政醫管局印發(fā)《抗腫瘤藥物臨床合理應用管理指標(2021年版)的通知》(下稱(chēng)《通知》),共涉及限制使用級和普通使用級抗腫瘤藥物的使用率、抗腫瘤藥物使用金額占比等6個(gè)指標。

上述國家衛健委《通知》提到,對于具有新近上市的腫瘤藥,以及價(jià)格昂貴、經(jīng)濟負擔重等特點(diǎn)的抗腫瘤藥,將會(huì )被列為限制使用。當限制使用級別的抗腫瘤藥物的使用率明顯增長(cháng)時(shí),需評估其用藥合理性。這對于創(chuàng )新藥企的抗腫瘤藥物入院而言,并非是一大利好。

在李宗??磥?lái),創(chuàng )新藥尤其是腫瘤藥確實(shí)存在價(jià)格高昂等問(wèn)題,為此如何降低成本,提高患者可支付性成為關(guān)鍵。

禮來(lái)亞洲基金相關(guān)負責人也指出自體細胞治療等確實(shí)存在著(zhù)成本、定價(jià)與患者可支付能力之間的一定矛盾?!凹毎委熓且环N特殊的藥物,計算其價(jià)值的時(shí)候也要整體地考慮病人的支出。如果細胞治療能夠帶來(lái)長(cháng)期的獲益,甚至治愈一部分病人,那和傳統需要持續用藥的場(chǎng)景是不一樣的。另一方面,細胞治療企業(yè)本身也在不斷創(chuàng )新和進(jìn)步,降低成本,提高可及性,甚至走向異體的細胞治療?!鄙鲜鲐撠熑酥赋?。

李宗海也向21世紀經(jīng)濟報道記者表示,一方面企業(yè)需要降低成本,另一方面在現有醫保支付體系下,還需要多種支付方式,如商業(yè)保險的加入。

證監會(huì )卡住的是通道,衛健委從臨床、入院(價(jià)格)進(jìn)行狙擊,而此次CDE則是掐住源頭,這場(chǎng)狙擊戰,將給中國源頭創(chuàng )新帶來(lái)直接的促進(jìn)作用。

“7月2日CDE文件對醫藥界的震撼,或不亞于當年‘7·22審核風(fēng)暴’的威力?!币晃婚L(cháng)期跟蹤醫藥行業(yè)的投資人向21世紀經(jīng)濟報道記者指出。

“7·22審核風(fēng)暴”對醫藥行業(yè)投資人來(lái)說(shuō),仍是記憶猶新,“慘案”“風(fēng)暴”是核心字眼,一紙臨床試驗數據核查公告《國家食品藥品監督管理總局關(guān)于開(kāi)展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告(2015年第117號)》號稱(chēng)“史上最嚴的數據核查要求”,攪動(dòng)了整個(gè)醫藥界,大小藥企,CRO公司、臨床試驗基地均涉事其中。

“7·22審核風(fēng)暴”針對的是藥品大規模數據造假,其直接結果是,超過(guò)85%的所謂“新藥”撤回申請。

此次,CDE出手,針對的是腫瘤用藥。核心內容是要求新藥研發(fā)“以患者需求為核心,以臨床價(jià)值為導向”,劍指眼下國內創(chuàng )新藥靶點(diǎn)扎堆、“me-too”泛濫、低水平重復、缺乏真正的創(chuàng )新等問(wèn)題。

CDE指出,目前我國抗腫瘤藥物研發(fā)處于快速發(fā)展階段,新的治療手段進(jìn)一步延長(cháng)了腫瘤患者的生存期,惡性腫瘤呈現慢病化趨勢,這使得腫瘤患者對于藥物的安全性、治療體驗和生存質(zhì)量,以及腫瘤受試者在臨床試驗中的體驗都有了更高的期望。

在李宗??磥?lái),上述CDE《指導原則》相關(guān)意見(jiàn)將減少不必要的腫瘤醫療資源及資金浪費,更好地促進(jìn)創(chuàng )新藥的發(fā)展。應該有利于科濟藥業(yè)等立足于開(kāi)發(fā)創(chuàng )新藥以滿(mǎn)足腫瘤患者需求的企業(yè)。

原國家食品藥品監督管理總局于2016年3月發(fā)布了《化學(xué)藥品注冊分類(lèi)改革工作方案》,對新藥的定義從“中國新”提升至“全球新”,表明中國做真正創(chuàng )新藥的決心。

國家藥品監督管理局副局長(cháng)徐景和在此前的一個(gè)行業(yè)會(huì )議上向21世紀經(jīng)濟報道記者表示,中國藥品監管部門(mén)始終將監管?chē)H化作為我國實(shí)現從制藥大國到制藥強國的重要路徑之一。

據2016年10月發(fā)布的《健康中國2030規劃綱要》提出,到2030年,中國要跨入世界制藥強國行列。

徐景和表示,中國藥品監管部門(mén)積極推進(jìn)中國藥品監管行動(dòng)計劃的實(shí)施,建立了12個(gè)監管科學(xué)研究基地,首批9個(gè)項目,研究制定新工具、新方法、新標準103項,其中發(fā)布31項,遴選了117家國家重點(diǎn)實(shí)驗室,牽頭成立人工智能醫療器械和生物材料創(chuàng )新合作平臺,組織更多的資源和力量支持藥品醫療產(chǎn)業(yè)創(chuàng )新發(fā)展和藥品監管能力的提升。

臨床價(jià)值導向

雖然上述CDE《指導原則》沒(méi)有正式落地,但生物制藥、CXO相關(guān)上市公司在資本市場(chǎng)的反應立即顯現,尤其是CXO相關(guān)上市公司連續三個(gè)交易日股價(jià)巨幅下挫。

對于市場(chǎng)的表現,泰格醫藥政策法規事務(wù)副總裁常建青認為“不可思議”:藥品審評中心的積極努力本應得到業(yè)界的鼓掌怎么就被市場(chǎng)徹底誤解了呢?

常建青指出,“以臨床價(jià)值為導向”并不是新詞,早在2015年國務(wù)院發(fā)布的《關(guān)于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見(jiàn)》(即44號文)中明確指出:鼓勵以臨床價(jià)值為導向的藥物創(chuàng )新,優(yōu)化創(chuàng )新藥的審評審批程序,對臨床急需的創(chuàng )新藥加快審評;對創(chuàng )新藥臨床試驗申請,重點(diǎn)審查臨床價(jià)值和受試者保護等內容。

常建青向21世紀經(jīng)濟報道記者指出,這個(gè)指導原則是對抗腫瘤藥物審評審批執行了近六年的理念的探索、實(shí)踐、積累作一個(gè)階段性總結,并以轉化成指導原則的形式發(fā)布,以便更好地幫助申請企業(yè)理解抗腫瘤藥物的研發(fā)應以臨床價(jià)值為導向而不是為研發(fā)而研發(fā)。

“指導原則還提到,作用機制和靶點(diǎn)跟進(jìn)的新藥,不斷改善安全性以及改進(jìn)劑型或改進(jìn)給藥方式等以改善治療體驗和便利性也都是一種創(chuàng )新,也許是更切合我們發(fā)展階段能給患者帶來(lái)臨床價(jià)值的創(chuàng )新?!背=ㄇ嘀赋?。

彭建認為,臨床價(jià)值是基于解決臨床實(shí)踐過(guò)程中患者需求的東西,具體體現在:是否有現有治療,現有治療療效如何,現有治療安全性如何,現有治療的臨床適應性或者體驗性,患者能不能負擔。從指南的角度看,臨床價(jià)值包括了有效性、安全性、依從性、可及性,這四個(gè)方面有改善的都叫最佳?!皩τ谀[瘤藥的研發(fā),就是要追求更優(yōu)的治療,因為腫瘤患者的需求首先是存活?!?/p>

從實(shí)際看,一些理性的資本也開(kāi)始著(zhù)眼從上述角度進(jìn)行布局。

如包括上述提到的禮來(lái)亞洲基金在內的資本進(jìn)行相關(guān)投資時(shí),將藥品的療效、安全性和給病人帶來(lái)的實(shí)際獲益等作為重點(diǎn)考慮因素。相較于以往,“熱錢(qián)”的盲目進(jìn)入“創(chuàng )新”賽道,現在更多的資本也開(kāi)始趨向于理性,部分資本及市場(chǎng)也開(kāi)始意識到中國醫藥的“偽創(chuàng )新”“靶點(diǎn)熱”“賽道擁擠”。事實(shí)上,部分藥企在港股上市破發(fā),近兩年似乎成為一個(gè)魔咒,有的生物醫藥股一上市便破發(fā),股價(jià)一直“跌跌不休”。

“破發(fā)”一度被市場(chǎng)解讀為是否真正創(chuàng )新、可持續發(fā)展的“試金石”。例如,科濟藥業(yè)上市當日破發(fā),原因被解讀為科濟藥業(yè)BCMA靶點(diǎn)競爭激烈、CAR-T藥物可支付性、臨床/商業(yè)化進(jìn)程慢問(wèn)題等。

對此,李宗海向21世紀經(jīng)濟報道記者直言,對于破發(fā)并沒(méi)有太多的擔心,認為這實(shí)際是資本市場(chǎng)的誤讀,市場(chǎng)對產(chǎn)品理解需要一段時(shí)間。

李宗海舉例稱(chēng),CAR-T產(chǎn)品處于一期臨床看起來(lái)是很早,但事實(shí)并非如此“我們實(shí)體瘤已經(jīng)報了二期臨床,目前進(jìn)入二期樣本量比較少,所以整個(gè)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)周期比傳統藥物短很多?!?/p>

從事CAR-T與細胞免疫治療研究的南京師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授郭志剛也指出,對于傳統的藥物研發(fā)來(lái)講,研發(fā)階段通常先考慮藥物的有效性,然后再考慮安全性。但CAR-T直接攻擊目標細胞,有效性通常較好。因此CAR-T在研發(fā)階段最主要考慮的是安全性。

未來(lái)如何走?

董文政向21世紀經(jīng)濟報道記者指出,上述臨床價(jià)值導向實(shí)際也是與國際接軌。這個(gè)指導原則是對2017年美國藥監局以及2020年ICH(國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調會(huì ))相關(guān)藥物臨床開(kāi)發(fā)指導原則的呼應,進(jìn)一步促進(jìn)國內腫瘤藥物臨床研究的規范化。

2017年,美國藥監局發(fā)布了以患者為核心的藥物研發(fā)指導原則的制定計劃。2020年11月,ICH通過(guò)了以患者為核心的藥物研發(fā)議題文件,圍繞患者信息反饋的收集、分析的方法學(xué)和工具開(kāi)發(fā)制定指導原則。中國于2017年加入ICH,又于2018年進(jìn)一步成為管理委員會(huì )成員國,不久前又獲得連任。

在靶點(diǎn)扎堆、賽道擁擠、與國際規則接軌等背景下,“PD-1”們怎么辦?

董文政認為,探索與新藥的聯(lián)合應用方案,以拓展更廣泛的適應證并積極開(kāi)拓全球市場(chǎng)或是布局相關(guān)賽道企業(yè)未來(lái)的出路之一。

據了解,目前已上市的四款國產(chǎn)PD-1也在這期間緊鑼密鼓的獲批新適應證,并且積極開(kāi)展與其它企業(yè)產(chǎn)品的聯(lián)合用藥試驗。

“實(shí)際上,這仍是以上述提到的臨床價(jià)值為主。一方面要探索不同患者適用不同的聯(lián)合用藥方案;另一方面,也要關(guān)注未被滿(mǎn)足的臨床需求。這兩點(diǎn)或許可以成為接下來(lái)進(jìn)場(chǎng)企業(yè),或是已上市產(chǎn)品的競爭空間?!倍恼赋?。

亞盛制藥董事長(cháng)、CEO楊大俊指出,PD-1可能是特例,雖然百濟神州的PD-1是美國第五個(gè)以后的上市產(chǎn)品,它仍有臨床需求或者市場(chǎng)需求,包括聯(lián)合治療等,為此諾華仍斥資22億美元買(mǎi)入。但同時(shí)楊大俊也指出一個(gè)現實(shí)問(wèn)題:現在做PD-1很順利,等到市場(chǎng)上,已經(jīng)是第10個(gè)了,你還賣(mài)什么呢?不要做到臨床三期或者說(shuō)要上市了,才發(fā)現競爭對手藥更好更便宜,市場(chǎng)上賣(mài)不動(dòng)就晚了。

實(shí)際上,亞盛制藥也遇到類(lèi)似情況?!霸缭?015年亞盛制藥布局的c-Met仍很新,在當年的前10,但后面的臨床數據很難做,再回過(guò)頭來(lái)想做c-Met篩選的時(shí)候,別人已經(jīng)有三個(gè)要上市了,我們已經(jīng)晚了?!睏畲罂√貏e強調,在此情況下,企業(yè)一定要及早調整方向。

據了解,在不久前,恒瑞醫藥50周年慶的時(shí)候,恒瑞醫藥已經(jīng)宣布終止Claudin18.2(抗原發(fā)性胃癌和胰腺腫瘤藥物的分子靶點(diǎn))的研發(fā),該研發(fā)進(jìn)行為臨床試驗一期。截至2021年4月底,國內約有25款靶向Claudin18.2的在研藥物,類(lèi)型覆蓋了單抗、雙抗、ADC、CAR-T,其中有14款進(jìn)入臨床階段(包括研究者發(fā)起試驗IIT),但我國原發(fā)性胃癌和胰腺癌的患者偏少。

東吳證券認為,目前我國正在從fast-follow向first-in-class轉變的過(guò)程中,指導原則的發(fā)布讓行業(yè)轉型的陣痛期提早來(lái)臨,更有益于創(chuàng )新環(huán)境的改變,倒逼藥企加速創(chuàng )新,未來(lái)Me better藥更受審評青睞。

董文政認為,CDE上述指導原則實(shí)際上也是加速藥企回歸理性的步伐,“及時(shí)止損”,未來(lái)企業(yè)發(fā)展也將出現“分化”?!霸谒幬锍钟腥艘巹t下,此前沒(méi)有積極布局真正創(chuàng )新藥的企業(yè),未來(lái)可能會(huì )轉型為創(chuàng )新藥的CMC?!?/p>

朱迅則強調,現在的Biotech(生物制藥)需要從實(shí)質(zhì)規模的小公司、市值虛高的大公司,轉變成為實(shí)質(zhì)的大公司來(lái)支撐市值。Biotech公司一定要完成升華,沖出現在的me-too、me-better、biosimilar、fast follow窘境,由license in向license out,由大中華區市場(chǎng)向全球市場(chǎng)、由當下高度同質(zhì)化向差異化的未滿(mǎn)足臨床需求發(fā)展。

 

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