“藥王”進(jìn)醫(yī)保、生物類似藥上市：國內(nèi)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎市場迎來拐點(diǎn)？

甘俊攝

2018年，抗風(fēng)濕類藥物是僅次于腫瘤的治療領(lǐng)域，全球銷售額高達(dá)581億美元。但與此同時(shí)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的生物制劑市場是一個(gè)在全球風(fēng)光無限、在國內(nèi)幾乎“默默無聞”的領(lǐng)域。

今年11月28日，國家醫(yī)保談判落定官宣，業(yè)界熱議蟬聯(lián)七年全球“藥王”的修美樂（阿達(dá)木單抗）博弈多年終于進(jìn)入醫(yī)保目錄。

修美樂在全球頻頻遭受各家生物類似藥公司發(fā)起的專利挑戰(zhàn)，在專利訴訟上打得不可開交，在國內(nèi)也面臨著新競爭。

除了已有在醫(yī)保目錄內(nèi)的同類競品，在醫(yī)保談判前不久的11月初，國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)本土藥企百奧泰公司研制的阿達(dá)木單抗注射液（商品名：格樂立）上市注冊申請。該藥是國內(nèi)獲批的首個(gè)阿達(dá)木單抗生物類似藥，適應(yīng)癥為強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和銀屑病等自身免疫性疾病。

中國的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者約有400-500萬，是不折不扣的“風(fēng)濕”大國。但由于生物制劑類藥物進(jìn)入國內(nèi)市場晚、藥價(jià)高、患者就診率低以及缺乏醫(yī)生群體的培養(yǎng)，治療情況并不理想。

隨著各類國外新藥的陸續(xù)上市、醫(yī)保目錄的調(diào)整以及國產(chǎn)生物類似藥的沖擊，國內(nèi)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎市場迎來新拐點(diǎn)。

“不死的癌癥”

關(guān)節(jié)炎種類繁多，但大多數(shù)關(guān)節(jié)炎的發(fā)病原因至今尚未查明，目前治療多以控制疼痛癥狀為主。根據(jù)世界衛(wèi)生組織《中國老齡化與健康國家評估報(bào)告》，關(guān)節(jié)炎癥性疾病已經(jīng)成為世界頭號致殘性疾病。全球關(guān)節(jié)炎患者達(dá)3.55億。截至2015年，我國關(guān)節(jié)炎病人超過1億，60歲及以上老年人關(guān)節(jié)炎的患病率為25%。女性關(guān)節(jié)炎患病率（30.0%）高于男性（20.0%），城市居民（26.6%）高于農(nóng)村居民（23.1%）。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病，因其復(fù)雜性和危害性被稱為“不死的癌癥”。主要危及關(guān)節(jié)膜、軟骨組織和骨骼，導(dǎo)致關(guān)節(jié)損壞、疼痛和變形；發(fā)病高峰年齡多在30-50歲。在中國，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者還有發(fā)病多、長病程多、中重度病人多等特點(diǎn)。

根據(jù)IQVIA數(shù)據(jù)顯示，由于缺乏醫(yī)療資源和疾病認(rèn)知，超過30%的RA患者癥狀出現(xiàn)超過1年才就診，加大了治療難度。很多患者在就診后，緩解率不到20%，遠(yuǎn)低于其他國家和地區(qū)。

北京大學(xué)人民醫(yī)院臨床免疫中心/風(fēng)濕免疫科主任栗占國表示，“生物制劑的上市為我國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療打開新的局面。然而，我國患者的臨床達(dá)標(biāo)治療率仍然偏低，經(jīng)一年治療的患者臨床緩解率僅為22%。”

傳統(tǒng)口服抗風(fēng)濕類藥物（DMARDs）如非甾體抗炎藥、改善病情的抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素療效有限、耐受性差，“治標(biāo)不治本”。1998年，全球第一個(gè)TNF-α抑制劑英夫利西單抗獲批上市，開啟了抗風(fēng)濕藥物的生物制劑時(shí)代。以后陸續(xù)獲批的阿達(dá)木單抗、依那西普、培塞利珠單抗和戈利木單抗均為TNF-α抑制劑。此外RA生物制劑還包括JAK抑制劑、針對 IL-6的單克隆抗體等。

阿達(dá)木單抗注射液是全球首個(gè)獲批上市的全人源抗腫瘤壞死因子ɑ（TNF-ɑ）單克隆抗體，可特異性地與可溶性人TNF-ɑ結(jié)合并阻斷其與細(xì)胞表面TNF受體p55和p75的相互作用，從而有效地阻斷TNF-ɑ的致炎作用。除此之外，阿達(dá)木單抗還可能通過結(jié)合跨膜TNF-ɑ，產(chǎn)生抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）、補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（CDC）、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等效應(yīng)，清除一部分致病的靶細(xì)胞。

目前國內(nèi)已獲批上市多款RA生物制劑，且適應(yīng)癥趨向多元。12月14日，比利時(shí)生物醫(yī)藥公司優(yōu)時(shí)比宣布其下類風(fēng)關(guān)生物制劑培塞利珠單抗（希敏佳）在中國上市，并已于11月5日開出了首張?zhí)幏剑瑑r(jià)格為2457元/支。

在已有多款競品上市且進(jìn)入醫(yī)保的情況下，優(yōu)時(shí)比為培塞利珠單抗制定了差異化競爭策略：“培塞利珠單抗注射液是唯一不含F(xiàn)c片段、聚乙二醇化的TNF-ɑ抑制劑，幾乎無胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)，是中國獲批的唯一一款在說明書中注明如有臨床需要孕期全程均可使用的治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的生物制劑。”隨著這款藥物的上市，優(yōu)時(shí)比也將其在中國的業(yè)務(wù)領(lǐng)域拓展至免疫系統(tǒng)疾病領(lǐng)域。

據(jù)北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任醫(yī)師田新平介紹，“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的女性患者若未控制好疾病，不僅會減弱排卵功能，延長受孕時(shí)間，還會增加發(fā)生早產(chǎn)、胎兒低出生體重、先兆子癇等多種不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。在產(chǎn)后復(fù)發(fā)率極高。控制疾病的同時(shí)安心生育，不僅是育齡期女性患者最為重視的未被滿足的需求，也是每一位風(fēng)濕免疫科醫(yī)生面臨的重要難題。”

價(jià)格拉鋸戰(zhàn)

根據(jù)EvaluatePharma數(shù)據(jù)，到2024年，抗風(fēng)濕類藥物為全球第三大藥物治療領(lǐng)域市場，位于腫瘤、抗糖尿病藥物之后。預(yù)計(jì)市場銷售額將從2018年的580億美元下滑1%至2024年的546億美元，至2024年市場份額占比4.5%。

但即使下滑，艾伯維依舊牢牢把持著抗風(fēng)濕性藥物的市場。EP預(yù)計(jì)到2024年，艾伯維在抗風(fēng)濕性領(lǐng)域的全球銷售額將為174.06億美元，占比份額從33.1%下降至30.7%。緊隨其后的是輝瑞，占比10.6%；安進(jìn)以7.1%排名第三；強(qiáng)生下滑9.4%，占比跌至6.9%。

預(yù)計(jì)到2024年，全球銷售排名前五的抗風(fēng)濕類藥物為Humira修美樂152.33億美元，Enbrel依那西普40.72億美元，Simponi 28.45億美元，Otezla 26.21億美元，Upadacitinib 25.7億美元。

轉(zhuǎn)向國內(nèi)市場，修美樂雖然在全球賣得風(fēng)生水起，但在國內(nèi)一直“郁郁不得志”，最主要的原因是其高昂的價(jià)格，患者年均治療費(fèi)用高達(dá)20萬。艾伯維財(cái)報(bào)顯示，2018年，修美樂全球銷售額為199.36億美元，增幅7.4%；自2003年開始上市銷售截至2018年底，修美樂的累計(jì)銷售收入已經(jīng)高達(dá)1329億美元；但2018年其在中國的總銷售額僅為533萬美元，約占全球市場的0.02％。

不同于美國強(qiáng)大的商業(yè)醫(yī)保模式，在國內(nèi)上市的RA生物制劑由于價(jià)格過高且難進(jìn)醫(yī)保，患者年費(fèi)用超過15萬元，使用率大大低于國外成熟市場。由此許多RA藥物陸續(xù)采用降價(jià)作為醫(yī)保談判策略，包括羅氏雅美羅、艾伯維修美樂等。2019年8月，雅美羅被納入醫(yī)保。

修美樂也從單支價(jià)格7600元以上，到今年掛網(wǎng)主動降價(jià)60%至3160元，直至今年國家醫(yī)保局公布的談判價(jià)格，阿達(dá)木單抗以1290元/支中標(biāo)，適應(yīng)癥為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎和銀屑病患者，協(xié)議期為2020年1月1日至 2021年12月31日。

英夫利昔單抗也經(jīng)談判進(jìn)入國家醫(yī)保目錄，價(jià)格未公布。

國內(nèi)企業(yè)方面，12月13日，上海陽光醫(yī)藥采購網(wǎng)公布2019年新增醫(yī)保談判藥品掛網(wǎng)通知，剛剛獲批上市的百奧泰的阿達(dá)木單抗生物類似藥位列其中，定價(jià)尚未公布。

瑞銀證券中國醫(yī)藥行業(yè)分析師林娜此前在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道采訪時(shí)表示，對于國內(nèi)一些想要轉(zhuǎn)型的企業(yè)來說，類風(fēng)關(guān)是值得關(guān)注的領(lǐng)域，“一部分仿制藥企業(yè)在銷售渠道較有優(yōu)勢，有類似渠道的，可以引進(jìn)一些新的藥品。在品類上，都盯著腫瘤和從頭開始創(chuàng)新也不太現(xiàn)實(shí)，可以關(guān)注如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎這樣的品種，這些藥品需要一些真正會做市場的團(tuán)隊(duì)，前面的外資公司也沒做起來。一是藥太貴、患者支付能力差，二是沒有企業(yè)認(rèn)真培養(yǎng)內(nèi)分泌科醫(yī)生。如果靠著醫(yī)保談判、生物類似藥把價(jià)格降下來，這是非常大也是長期的市場。”